Учёные случайно нашли замену опиатным анальгетикам
Кустарник Tabernaemontana divaricata (табернемонтана растопыренная), растущий в Юго-Восточной Азии, издавна используется в китайской, тайской и аюрведической медицине как противовоспалительное и обезболивающее. Его кора содержит алкалоид конолидин. Несмотря на то что свойства этого растения давно известны, медики долго не могли подобраться к действующему веществу, так как содержание алкалоида в коре составляет всего 0,00014%; для крупномасштабных экспериментов и тем более коммерческого производства пришлось бы перерабатывать растение в огромных количествах. В то же время химическая структура этого вещества позволяла надеяться, что механизм его действия отличается от опиатного и не несёт с собой неприятных побочных эффектов вроде тошноты, проблем с дыханием и появления зависимости. (Кустарник синтезирует и другие вещества алкалоидного строения, но они-то как раз являются различными вариантами опиатов.)
Американским химикам из Института Скриппса удалось получить достаточные количества конолидина. В своей статье, опубликованной в журнале Nature Chemistry, они описывают способ синтеза этого природного анальгетика.
Конолидин относится к родственникам стеммаденина, представляющим собой редкие алкалоиды, синтез которых ни разу не выполнялся. Основой химической структуры всех этих веществ является сложная система колец из атомов углерода, к которым крепятся атомы других элементов. Любопытно, что исходно химики вовсе не искали способ синтеза этого природного анальгетика. Углеродные кольца алкалоидов использовались учёными как тестовый объект для разрабатываемых ими реакций: исследователи изучали процессы, позволяющие управлять судьбой промежуточных молекул, замыкать «недоделанные» (разомкнутые) углеродные кольца тем или иным способом, по желанию экспериментатора. Получение природного анальгетика, который в сверхмикроскопических дозах содержится в каком-то растении, стало побочным результатом общефундаментальных исследований: углеродное кольцо замкнулось в конолидиновую структуру.
Схема морфиновой молекулы, вид спереди и сбоку (иллюстрация J.C. Revy, ISM).
Дальнейшее стало делом техники. За восемь последующих реакций синтез конечного продукта был завершён. Любой органический синтез сопровождается потерями, но для такого сложного вещества 18-процентный выход, о котором говорят исследователи, является весьма приличным. Получившийся алкалоид отдали для проверки фармакологам. Хотя родственники конолидина демонстрировали анальгезирующие свойства, сам алкалоид в лабораторных условиях никогда не тестировался — из-за того же сверхмалого содержания в растении. Фармакологи подтвердили действие синтетического алкалоида: он действительно снимал боль, сопровождающую воспаление у мышей, причём оба его зеркальных изомера, полученных при синтезе, обладали одинаковым действием.
Более того, исследователи подтвердили, что конолидин действует — по крайней мере по предварительным данным — отличным от опиатов способом. Морфин и прочие его товарищи поднимают в мозгу уровень нейромедиатора допамина — в первую очередь в зонах мозга, ответственных за движения и их координацию. (Считается, что именно повышение допамина в мозгу вызывает впоследствии эффект зависимости.) У мышей в эксперименте не наблюдалось изменений двигательных функций мозга, что говорило о нормальном содержании допамина у животных. То есть действие конолидина, по крайней мере в этом аспекте, отличалось от действия опиатов.
Теперь учёные должны, во-первых, выяснить подробности работы этого алкалоида: возможно, удастся создать аналог, не столь трудоёмкий в получении, но с таким же механизмом действия. Во-вторых, оценить, позволяет ли предложенный путь синтеза получать действительно большие количества «натурального» анальгетика. Исследователи, впрочем, смотрят в будущее с оптимизмом и предрекают скорый конец «эпохи опиатов» в медицине.
Следует, однако, помнить, что далеко не всякая боль происходит от воспаления, и вряд ли новый анальгетик окажется абсолютной панацеей.
Подготовлено по материалам Nature News.
КИРИЛЛ СТАСЕВИЧ
На фото: Цветущая Tabernaemontana divaricata (фото Ryan Brookes).
